Biomarqueurs ADN et ARN

Médecine de Précision - Biomarqueurs et Diagnostics

Investiguer ADN et ARN pour identifier des biomarqueurs pertinents

L’ADN et les ARN sont des molécules constitutives de chaque cellule, de chaque organe et donc de chaque organisme.
Isoler ces molécules et décrypter leurs mécanismes permet d’identifier certains marqueurs biologiques qui seront associés à des pathologies ou à la réponse de l’organisme à des agents extérieurs (médicaments, pollution, etc.).

ADN et ARN : Définition et rôle

L’ADN et l’ARN (respectivement acide désoxyribonucléique et acide ribonucléique) sont des molécules qui présentent des différences au niveau de leur structure et de leur fonction dans la cellule.
L’ADN représente la Matrice de toutes les cellules d’un organisme et comporte le cryptage des gènes. Ces gènes sont exprimés sous la forme d’ARN : ARN codant pour une protéine (~2% du génome humain) et ARN non codant (~20% du génome humain). Ces gènes permettent la synthèse des briques élémentaires de la vie, favorisent certaines réactions enzymatiques et permettent une régulation extrêmement complexe de tous ces éléments.
Contrairement à l’ADN, qui est défini à la naissance et change peu au cours de notre vie, l’ARN est en constante évolution, reflétant l’état de santé général de la cellule, de l’organe et de l’organisme auquel il appartient.

« Connaître nos gènes, ou ceux qui sont pertinents, nous aide à prendre en charge notre santé. Si l’ADN est notre modèle, l’ARN est ce qui nous aide à mettre en œuvre le plan. Les ARN sont plus changeants et moins stables que l’ADN », explique le Dr Sharad Paul, chirurgien cancérologue néo-zélandais et auteur de « The Genetics of Health », une étude sur le rôle que jouent les gènes dans la vie

Investiguer ADN et ARN pour identifier des biomarqueurs pertinents

Dans le cadre de recherches, l’analyse de l’ADN a pour but d’identifier des mutations génomiques (appelées polymorphismes nucléotidiques ou SNP). Deux grands types de mutations sont observés :

  • Des altérations génétiques constitutionnelles, présentes dès la naissance dans toutes les cellules de l'organisme, et transmissibles à la descendance. Ces altérations peuvent faire parties de l’évolution « positive » d’une espèce au fil du temps,
  • Des altérations génétiques somatiques, qui apparaissent à une fréquence très faible mais qui peuvent donner lieu à l’apparition d’une pathologie (maladies génétiques, cancers, etc.).

Certaines recherches s’intéressent aussi à l’analyse de séquences dites « InDels », qui représentent des séquences uniques qui peuvent être insérées ou délétées de manière aléatoire ou ciblées dans le génome d’un individu (sain ou malade) ou dans celui d’un groupe ethnique. Ces processus représentent aussi des mécanismes pouvant conduire à l’apparition d’un phénomène biologique ou d’une maladie telle que la résistance ou la sensibilité à une infection.

L’ADN peut aussi subir des modifications « chimiques » telles que la méthylation (ou la déméthylation) d’un acide désoxyribonucléique. Ces modifications, parfois contrôlées par la cellule elle-même ou parfois subies par un agent extérieur (pollution, etc.) de l’ADN, entraînent une modification de l’expression des gènes et des protéines induites.

De l’ADN vers l’ARN

Ainsi, dans le processus d’expression génique (la transcription), les gènes codés sur l’ADN sont recopiés et transcrits en une molécule : l’ARN. Cette copie du gène donne naissance à un très grand nombre d’ARNs. Le plus connu est l’ARN messager (ARNm). Il est destiné à la fabrication de protéines, hormones, enzymes, etc.
Il existe aussi une très large classe de molécules d’ARNs non codants tels que les ARN courts (microRNA ; miRNA), ou longs (Long non-coding RNA ; lncRNA). Ces ARNs ne sont pas traduits en protéines mais ont la capacité d’interférer physiquement avec un autre ARN, l’ADN ou une protéine afin d’en modifier leurs activités.

Dans le cadre de recherche, l’analyse de certains ARNs a pour but d’identifier des processus moléculaires naturellement contrôlés par la cellule, mais qui sont perturbés dans certains cas :

  • L’épissage alternatif (splicing) : processus permettant à 1 gène de produire plusieurs ARNs (transcripts) différents, et donc plusieurs protéines différentes ;
  • Les modifications post-transcriptionnelles des ARN (RNA editing) : processus permettant d’introduire des modifications structurelles de l’ARN (polymorphisme, méthylation…) au moment de sa maturation et, en conséquence, de modifier la protéine produite ;
  • La dégradation de l'ARN (dégradome) : processus permettant de contrôler la durée de vie, et donc l’activité d’une molécule d’ARN, pouvant être de quelques secondes à plusieurs jours.

Biomarqueurs ADN et ARN dans la pratique médicale et les essais cliniques

ADN et ARN sont aujourd’hui utilisés comme biomarqueurs pour le diagnostic et le pronostic de différentes maladies. Détectables dans les tissus ou les fluides (biopsies liquides : salive, urine, sérum ou sang), ces acides nucléiques sont ainsi considérés comme des biomarqueurs de routine pour le diagnostic du cancer, la surveillance de la progression tumorale et la prédiction de la réponse thérapeutique telle que la réponse ou la résistance à une molécule.

Au cours des dernières décennies, les essais cliniques incluant une stratification des patients par des biomarqueurs se sont avérés fructueux dans le développement de nouveaux médicaments. Depuis la fin 2018, ce sont ainsi plus de 30 médicaments qui ont été développé conjointement avec un diagnostic d’identification des patients les plus susceptibles de bénéficier de ces nouveaux traitements. Cette approche est aujourd’hui suivie pour les scientifiques et les industriels impliqués en médecine de précision.

Biomarqueurs ARN : une approche thérapeutique en temps réel

L’analyse des ARN (ou analyse de l’expression des gènes) est une approche particulièrement pertinente en diagnostic et diagnostic prédictif avec de très bons résultats expérimentaux obtenus dans différentes maladies, en particulier en oncologie. L’analyse des ARN présente l’avantage de pouvoir être mise en œuvre sur une biopsie liquide, notamment un prélèvement sanguin, approche non invasive et adaptée pour un usage clinique en routine : facilité d’utilisation, sécurité d’emploi, débit important et coût faible.

Comparées à des analyses mises en oeuvre sur la tumeur (prélèvement aléatoire et non représentatif de la diversité de la population clonale) ou le liquide cérébrospinal dans les pathologies neuro-dégénératives (risques pour le patient, coût élevé, débit faible…) ou en imagerie médicale (débit faible, coût important…), l’analyse de l’expression des gènes sur le sang (total) répond totalement aux besoins identifiés par de nombreux scientifiques et équipes médicales.

Les biomarqueurs ARN permettent :

  • une analyse très précoce d’apparition ou d’évolution de la maladie,
  • une analyse différentielle,
  • une analyse informative et précise,
  • une analyse spécifique de la réponse au médicament.

Au cours des dernières années, de nombreuses études ont démontré la pertinence de l’utilisation des technologies d’analyse des ARN pour l’identification de biomarqueurs pertinents de diagnostic. Ces technologies de détection des ARNs sont aujourd’hui des tests diagnostiques in vitro (IVD) et permettent la détection, la stratification ou l’orientation thérapeutique chez des patients dans le cancer du sein ou encore du colon.